Pericytes impair capillary blood flow and motor function after chronic spinal cord injury

周細(xì)胞在慢性脊髓損傷后損害毛細(xì)血管血流和運(yùn)動功能

來源: Nature Medicine, Volume 23, Issue 6, June 2017

《自然醫(yī)學(xué)》，第23卷，第6期，2017年6月

 

摘要

論文摘要指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管受神經(jīng)元活動控制，脊髓損傷后，損傷部位以下的脊髓因單胺神經(jīng)支配丟失，導(dǎo)致血管張力適應(yīng)異常。研究發(fā)現(xiàn)，慢性脊髓損傷后，脊髓處于慢性缺氧狀態(tài)，原因是周細(xì)胞上單胺受體（如5-HT1B）在缺乏單胺的情況下被痕量胺（如色胺）過度激活，導(dǎo)致毛細(xì)血管收縮，血流減少至缺血水平。痕量胺由周細(xì)胞異位表達(dá)的芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）從飲食氨基酸（如色氨酸）合成。抑制單胺受體或AADC，或增加吸氧，可緩解缺氧并改善運(yùn)動神經(jīng)元和運(yùn)動功能。

 

研究目的

研究目的是探究脊髓損傷后血管張力如何適應(yīng)單胺丟失，特別關(guān)注周細(xì)胞在調(diào)節(jié)毛細(xì)血管張力和血流中的作用，并評估痕量胺替代單胺功能的影響，以及干預(yù)措施如何改善缺氧和運(yùn)動功能。

 

研究思路

研究采用大鼠慢性脊髓損傷模型（如骶骨橫斷或胸段挫傷），通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，測量毛細(xì)血管直徑、血流速度、氧氣分壓（pO2）、運(yùn)動功能（EMG）等參數(shù)。使用免疫標(biāo)記、顯微鏡成像、藥物干預(yù)（如AADC抑制劑NSD1015、受體拮抗劑GR127935）和氣體處理（如高氧吸入），分析周細(xì)胞AADC表達(dá)、痕量胺產(chǎn)生及其對血流和運(yùn)動的影響。思路是通過比較損傷組和對照組，驗(yàn)證周細(xì)胞介導(dǎo)的血管收縮機(jī)制。

 

測量的數(shù)據(jù)及研究意義

1 毛細(xì)血管直徑變化數(shù)據(jù)來自Fig.1，顯示色氨酸應(yīng)用導(dǎo)致毛細(xì)血管局部收縮（直徑減少25%），研究意義是證實(shí)痕量胺通過AADC合成激活受體引起血管收縮，揭示周細(xì)胞在調(diào)節(jié)血流中的關(guān)鍵作用。

 

2 血流速度數(shù)據(jù)來自Fig.3，通過甲基藍(lán)染料灌注和雙光子顯微鏡測量，顯示損傷后血流減慢，抑制AADC或受體后血流恢復(fù)，研究意義是證明痕量胺導(dǎo)致血流減少，干預(yù)可改善灌注。

 

3 氧氣分壓（pO2）數(shù)據(jù)來自Fig.3，使用丹麥Unisense電極測量，顯示損傷部位以下脊髓pO2顯著降低（缺氧），治療后恢復(fù)，研究意義是直接量化缺氧狀態(tài)，驗(yàn)證干預(yù)措施的有效性。

4 運(yùn)動功能數(shù)據(jù)來自Fig.4，通過EMG記錄自發(fā)活動和感覺誘發(fā)反射，顯示受體拮抗劑或高氧吸入增加EMG活動和運(yùn)動爆發(fā)，研究意義是表明改善血流和氧氣供應(yīng)可增強(qiáng)運(yùn)動輸出。

 

5 免疫標(biāo)記數(shù)據(jù)來自Fig.2，顯示AADC和痕量胺在周細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，5-HT1B受體密集分布，研究意義是提供分子機(jī)制證據(jù)，支持痕量胺替代單胺功能。

 

 

結(jié)論

研究得出結(jié)論：慢性脊髓損傷后，周細(xì)胞通過AADC合成痕量胺，激活單胺受體導(dǎo)致毛細(xì)血管收縮和慢性缺氧，進(jìn)而損害運(yùn)動功能。抑制受體或A酶，或增加氧氣供應(yīng)，可逆轉(zhuǎn)缺氧并改善運(yùn)動能力，表明針對周細(xì)胞介導(dǎo)的血管調(diào)節(jié)是潛在治療策略。

 

使用丹麥Unisense電極測量數(shù)據(jù)的研究意義

使用丹麥Unisense光學(xué)傳感器（Optode）測量體內(nèi)脊髓氧氣分壓（pO2），以高精度（50μm尖端）直接量化組織氧濃度。研究意義在于首次證實(shí)慢性脊髓損傷后脊髓實(shí)質(zhì)存在嚴(yán)重缺氧（pO2降至10 mmHg以下），并顯示干預(yù)（如受體拮抗劑或高氧吸入）可快速提升pO2至正常水平。該測量提供了關(guān)鍵生理參數(shù)，將血管收縮與缺氧直接關(guān)聯(lián)，驗(yàn)證了痕量胺介導(dǎo)的代謝抑制效應(yīng)，為開發(fā)針對缺氧的康復(fù)干預(yù)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。