Perfluorocarbon regulates the intratumoural environment to enhance hypoxia-based agent efficacy

全氟碳調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境以增強(qiáng)缺氧基劑療效

來(lái)源：Nature Communications, Volume 10, Article number 1580, 2019

《自然通訊》，第10卷，文章編號(hào)1580，2019年

 

摘要

這篇論文的摘要指出，缺氧基劑（HBAs）如生物還原前藥（如tirapazamine, TPZ）和厭氧細(xì)菌（如沙門氏菌VNP20009）需要可滲透和缺氧的腫瘤內(nèi)環(huán)境才能完全有效，但臨床效果不佳 due to 滲透受限和缺氧不足。研究報(bào)道全氟碳納米顆粒（PNPs）能創(chuàng)建持久、可滲透和缺氧的腫瘤微環(huán)境，確保HBAs的遞送和激活。PNPs通過(guò)抑制血小板活性增強(qiáng)腫瘤滲透性，通過(guò)吸收和消耗氧氣增強(qiáng)缺氧，并能長(zhǎng)期抑制腫瘤內(nèi)O2再灌注，增強(qiáng)HBA積累超過(guò)24小時(shí)。結(jié)果表明PNPs與HBAs組合能顯著提高抗腫瘤療效。

 

研究目的

研究目的是開(kāi)發(fā)一種基于全氟碳的納米療法，通過(guò)同時(shí)增強(qiáng)腫瘤滲透性和缺氧，解決HBAs在腫瘤中滲透不足和缺氧環(huán)境不穩(wěn)定的問(wèn)題，從而提高HBAs（如TPZ和沙門氏菌）的療效，并重新點(diǎn)燃缺氧基藥物的臨床研究。

 

研究思路

研究思路包括制備全氟三丁胺（PFTBA）納米顆粒（PNPs），負(fù)載近紅外光敏劑IR780，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估PNPs的氧吸收和消耗能力（使用Unisense電極測(cè)量溶解氧），體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)估PNPs對(duì)腫瘤滲透性（如Evans blue積累）、缺氧狀態(tài)（如溶解氧變化、HIF-1α表達(dá)）的調(diào)節(jié)，以及與兩種HBAs（TPZ和沙門氏菌VNP20009）組合的療效。研究采用CT26腫瘤小鼠模型，通過(guò)靜脈注射PNPs和HBAs，結(jié)合激光照射（808 nm）激活光動(dòng)力療法（PDT），評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)、組織學(xué)變化和安全性。

 

測(cè)量的數(shù)據(jù)及研究意義

1. 氧吸收和消耗數(shù)據(jù)：來(lái)自圖1c。數(shù)據(jù)顯示PNPs在體外能顯著吸收和消耗氧氣（△[O2]值在PNPs組為-160μM，對(duì)照組為-40至-90μM），且可重復(fù)循環(huán)。研究意義是證明PNPs作為氧納米海綿，能有效創(chuàng)建和維持缺氧環(huán)境，為HBAs激活提供基礎(chǔ)。

 

2. 腫瘤滲透性數(shù)據(jù)：來(lái)自圖2a、2b、2c和圖3a、3b、3c。數(shù)據(jù)顯示PNPs處理組腫瘤中Evans blue積累顯著增加（約2倍于對(duì)照組），且激光照射后進(jìn)一步改善。研究意義是PNPs通過(guò)抑制血小板活性和PDT引起的組織損傷，增強(qiáng)藥物滲透，確保HBAs到達(dá)腫瘤核心。

 

 

3. 腫瘤缺氧數(shù)據(jù)：來(lái)自圖2d、2e、2f、圖3d、3e、3f、3g、3h、3i。數(shù)據(jù)顯示PNPs處理組腫瘤溶解氧降低80%，HIF-1α和pimonidazole表達(dá)增強(qiáng)，缺氧狀態(tài)維持超過(guò)24小時(shí)。研究意義是PNPs通過(guò)氧吸收和PDT消耗氧氣，創(chuàng)建長(zhǎng)期缺氧環(huán)境，促進(jìn)HBAs激活。

4. HBA療效數(shù)據(jù)：來(lái)自圖4和圖5。數(shù)據(jù)顯示PNPs與TPZ或沙門氏菌組合能完全抑制腫瘤生長(zhǎng)，增加腫瘤細(xì)胞凋亡（TUNEL染色），并增強(qiáng)沙門氏菌在腫瘤中的分布（菌落形成單位增加12.7倍）。研究意義是PNPs通過(guò)優(yōu)化腫瘤微環(huán)境，顯著提高HBAs的抗腫瘤效果。

 

 

5. 安全性數(shù)據(jù)：來(lái)自圖4e、圖5f。數(shù)據(jù)顯示治療組小鼠體重?zé)o顯著變化，血液生化指標(biāo)在短期內(nèi)可恢復(fù)，表明療法安全性良好。研究意義是PNPs與臨床批準(zhǔn)材料兼容，具有轉(zhuǎn)化潛力。

 

結(jié)論

論文得出結(jié)論，全氟碳納米顆粒（PNPs）能通過(guò)增強(qiáng)腫瘤滲透性和創(chuàng)建長(zhǎng)期缺氧環(huán)境，顯著提高缺氧基劑（如TPZ和沙門氏菌）的療效。PNPs通過(guò)抑制血小板活性和光動(dòng)力療法改善滲透，通過(guò)氧吸收和消耗維持缺氧，且效果可持續(xù)24小時(shí)以上。這種組合療法在體內(nèi)顯示出強(qiáng)大抗腫瘤活性，且安全性良好，為缺氧基藥物的臨床應(yīng)用提供了新策略。

 

使用丹麥Unisense電極測(cè)量數(shù)據(jù)的研究意義

使用丹麥Unisense電極測(cè)量的溶解氧（DO）數(shù)據(jù)具有關(guān)鍵研究意義。該電極用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)體外和體內(nèi)氧濃度變化，提供高精度和直接讀數(shù)。在體外實(shí)驗(yàn)中（圖1c），數(shù)據(jù)驗(yàn)證了PNPs的氧吸收和消耗能力，顯示PNPs能顯著降低溶解氧（△[O2]值-160μM），遠(yuǎn)超對(duì)照組，證明其作為氧納米海綿的效率。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中（圖2d、圖3d、3e），電極直接測(cè)量腫瘤內(nèi)DO，顯示PNPs注射后DO降低80%，且激光照射后缺氧狀態(tài)長(zhǎng)期維持。這些數(shù)據(jù)意義在于：1）定量證實(shí)PNPs創(chuàng)建缺氧環(huán)境的能力，為HBAs激活提供直接證據(jù)；2）驗(yàn)證PNPs的可持續(xù)性，支持其長(zhǎng)期療效；3）通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，強(qiáng)化了PNPs調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的可靠性，為臨床轉(zhuǎn)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。Unisense電極的靈敏性使其成為評(píng)估缺氧基療法效果的重要工具。